Régen Frederick Sanger, kétszeres Nobel-díjas kémikus, zseniális módszert dolgozott ki a DNS szekvenálására, azaz a DNS-ben lévő betűk (bázisok) meghatározására. Viszont gyorsabb, jobban automatizálható rendszerekre van szükség abban a korban, amikor már nem több millió dollárért akarunk teljes emberi génállományt meghatározni, hanem néhány ezerért. Így néz ki a régi módszer: 

A Helicos új konstrukciója pedig így. A módszer maga hasonló, de más eszközöket is felhasznál, például a fluoreszcens jeleknek a képi feldolgozását és észlelését. Napi 1 milliárd bázist határoznak meg vele, de a cél az óránkénti egy milliárd bázis.

Röviden a lényege. A DNS-t apró darabokra szabdalják, majd minden rövid szekvencia 3' vége kap egy fluoreszcensen jelölt "A" bázisokból álló darabot, mely hozzákötődik a Helicos előre lekötött "T" bázisokból álló darabjaihoz, ezáltal mintegy röghöz kötve az összes DNS fragmentumot. Egy CCD kamera rögzíti a fragmentumok lokalizációját. Ezután egyenként adnak hozzá fluoreszcensen jelölt bázisokat, melyek a DNS polimeráz által odakötődnek a helyükre és a CCD kamera észleli őket. Ugyanez történik minden bázissal, míg fel nem épülnek a lekötött fragmentumok párjai. Így valójában képalkotás segítségével zajlik a különböző bázisok adatrögzítése.